Von der Forschung in die klinische Anwendung

Gene-Editing in der Kardiologie-- Im Rahmen der Therapie von Fettstoffwechselstörungen hat die CRISPR/Cas9-Methode den Weg vom Labor in die Klinik gemacht. Mithilfe der Genkorrektur sollen die LDL-C-Spiegel dauerhaft gesenkt werden. Auch bei der Vorbereitung der Xenotransplantation kam diese Technik zum Einsatz. Herzen von gentechnisch veränderten Spenderschweinen wurden bereits zweimal transplantiert.

Von Prof. Tienush Rassaf und Prof. Meinrad Gawaz Veröffentlicht:

Liebe Kolleginnen und Kollegen,

Prof. Dr. med. Meinrad Gawaz--Universitätsklinikum TübingenGawaz

Prof. Dr. med. Meinrad Gawaz--Universitätsklinikum Tübingen

© Gawaz

Prof. Dr. med. Tienush Rassaf--Universitätsklinikum EssenRassaf

Prof. Dr. med. Tienush Rassaf--Universitätsklinikum Essen

© Rassaf

im Jahr 2020 ging der Nobelpreis für Chemie an die beiden Forscherinnen Emmanuelle Charpentier und Jennifer Doudna. Die beiden Wissenschaftlerinnen beschrieben die bahnbrechende Methode der CRISPR/Cas9-Technologie bereits 2012 (für die Interessierten: Lesen Sie das Buch „The Code Breaker“ von Walter Isaacson).

Elf Jahre danach wurde nun erstmalig in der Herzkreislaufmedizin bei Menschen mit familiärer Hypercholesterinämie eine Genkorrektur mittels CRISPR-Technologie durchgeführt, um die Bildung von PCSK9 in der Leber zu senken. Der Plasmaspiegel wurde nach nur einmaliger Verabreichung um die Hälfte reduziert. Unabhängig davon, wie die Ergebnisse zukünftiger klinischen Studien sein werden – es ist davon auszugehen, dass die RNA-Therapie Einzug in die Behandlung von Patienten mit Herzkreislauferkrankungen halten wird. Neben der konventionellen Pharmakotherapie und der Antikörper-basierten Therapie wird in Zukunft auch die gezielte Genkorrektur für Risikopatienten eine Option darstellen. Eine unglaubliche Zukunftsperspektive mit jedoch noch sehr unklaren Sicherheitsrisiken. Zumindest im Bereich der koronaren Herzerkrankungen haben sich bisher fast alle Strategien zur Senkung der LDL-C-Spiegel als klinisch effektiv erwiesen und die Häufigkeit schwerer Krankheitsverläufe deutlich reduziert. CRISPR-basierte Strategien für die kardiale Amyloidose und die hypertrophen Kardiomyopathien könnten folgen.

Wie vielversprechend ist die Faktor-XI-Hemmung?

Auch die antithrombotische Therapie in der Kardiologie nimmt wieder Fahrt auf. In den letzten Jahrzehnten wurden verschiedene Behandlungsstrategien zur Reduktion thromboischämischer Ereignisse entwickelt, jedoch meist auf Kosten gesteigerter Blutungen. Das ideale Antithrombotikum reduziert die Thrombose, ohne die Hämostase wesentlich zu beeinflussen. Dies ist eigentlich ein Widerspruch in sich. Der Gerinnungsfaktor XI hat sich in den letzten Jahren als neuer pharmakologischer Ansatzpunkt ergeben. Faktor XI steht sehr weit „oben“ im Bereich der Gerinnungskaskade und reguliert die Aktivität des Faktor X und indirekt auch der Thrombinaktivität (Faktor II).

Die jüngst vorgestellten Daten aus einer klinischen Phase-II-Studie (AZALEA-TIMI 71) zeigen, dass eine Antikörper-basierte Hemmung bei Vorhofflimmernpatienten im Vergleich zur Faktor-X-Hemmung deutlich geringere Blutungsereignisse aufweist. Ist dies ein neuer Durchbruch der Antikoagulation? Leider wurde die Phase-III-Studie (OCEANIC-AF) wohl aus Wirksamkeitsbedenken vorzeitig abgebrochen. Denkbar ist, dass dies kein konzeptionelles sondern ein pharmakologisches Problem darstellt (Antikörper versus niedermolekulares chemisches Molekül). Dies kennen wir schon aus den Jahren der Glykoprotein-IIb/IIIa-Hemmer (intravenöse versus orale GP-IIb/IIIa-Hemmung). Es bleiben die Ergebnisse der laufenden klinischen Faktor-XI-Studien abzuwarten.

AHRE oder subklinisches VHF antikoagulieren?

Die Sicherheit einer langjährigen Antikoagulation bei Vorhofflimmernpatienten mit erhöhtem Thromboembolierisiko wird immer ein entscheidendes Kriterium für den Einsatz von Antithrombotika sein. Was ist zu tun bei Patienten mit zufällig erkanntem sogenannten subklinischen Vorhofflimmern oder bei Menschen mit intermittierenden atrialen Hochfrequenzepisoden?

Während die Daten der NOAH-AFNET-Studie eher von einer Antikoagulation bei dieser Patientengruppe abraten (Edoxaban versus Placebo), favorisieren die Ergebnisse der ARTESIA-Studie (AHA 2023, Apixaban versus ASS) eher eine aktive Behandlung insbesondere bei hohem CHA2DS2-VASc-Score. Beide Studien haben aber auch gezeigt, dass die ischämisch bedingte Schlaganfallrate jedoch eher gering ist. Die Frage wird aber nicht sein, ob oder ob nicht antikoagulieren, sondern wann der richtige Zeitpunkt einer Blutverdünnung ist, da wohl die meisten Betroffenen mit initial niedrigem Ischämierisiko zukünftig in Hochrisikopatienten „konvertieren“ werden. Also, immer reevaluieren. Leicht wäre die Entscheidung, wenn sich die Faktor-XI-Hemmer etablieren würden.

Jetzt auch SGLT2-Inhibitoren bei Myokardinfarkt?

Nachdem sich diese Substanzklasse fast flächendeckend bei Herzinsuffizienz durchgesetzt hat, bleibt noch das große Kollektiv des Myokardinfarktes übrig. Auch wenn ein Effekt einer frühen Behandlung mittels Dapagliflozin bei Herzinfarkt hinsichtlich der Reduktion harter Endpunkte ausblieb, scheinen sich doch positive Auswirkungen auf sogenannte metabolische Ereignisse abzuzeichnen. Insbesondere scheinen sich SGLT2- Hemmer positiv auf eine Gewichtsreduktion bei Herzinfarktpatienten auszuwirken. Eine weitere Substanzgruppe aus der Diabetesforschung (Semaglutid) scheint ebenfalls durch eine signifikante Gewichtsreduktion kardioprotektiv zu sein. Falls sich dieses Behandlungsprinzip bei Adipositas durchsetzt, was entscheidend von der Finanzierung abhängen wird, wird dies auch Auswirkungen auf die Erkrankungsrate des Diabetes Typ 2 und kardiovaskulärer Krankheitsbilder (koronare Herzerkrankung, diastolische Herzinsuffizienz) haben.

Proof-of-concept nach 40 Jahren

Ganz ehrlich. Eigentlich sind wir seit der Pioniertat von Andreas Grüntzig 1978 davon ausgegangen, dass wir durch eine Koronarintervention bei vielen Patienten die Angina pectoris behandeln können. Leuchtet ja auch ein irgendwie, oder?

Jetzt haben wir nach über 40 Jahren auch den wissenschaftlichen Beleg dafür, dass die Koronarintervention bei stabiler koronarer Herzerkrankung (CCS, CCD) sinnvoll und effektiv ist. Die ORBITA-2-Studie zeigte, dass eine wirkliche PCI der „Schein-PCI“ überlegen ist und die Brustschmerzsymptomatik und damit die Lebensqualität deutlich verbesserte. Nach nun über 40 Jahren können wir so weiter machen wie bisher und vor allen Dingen mit ruhigem Gewissen.

Neue ESC-Leitlinien zur Behandlung der Kardiomyopathien

Insbesondere bei der hypertrophen Kardiomyopathie sowie der kardialen Amyloidose stehen neue Wirkstoffe zur Verfügung, die oft nur zögerlich in der Behandlung eingesetzt werden. Darüber hinaus werden die Erkrankungen oft unterdiagnostiziert. Die neuen ESC-Leitlinien sind deshalb sehr hilfreich, sich im Bereich der Diagnostik und Therapie der unterschiedlichen Kardiomyopathien zurechtzufinden. Die Leitlinien werden ohne Zweifel einen wesentlichen Beitrag zur Verbesserung der Versorgung von vielen Betroffenen führen.

Wichtige Schritte auf dem Weg der Xenotransplantation

Ein zweiter Mensch erhielt 2023 ein genetisch verändertes Schweineherz. Auch bei dieser Entwicklung der genetischen Gewebemodifizierung hat die CRISPR-Technologie einen wesentlich Beitrag geleistet. Während die erste kardiale Xenotransplantation durch eine reaktivierte Xenozoonose limitiert wurde, wird bei der zweiten Schweineherztransplantation eine frühe immunologische Abstoßungsreaktion vermutet. „Nur wer sein Ziel kennt, findet den Weg“ (Laozi 157–141 v. Chr.). Das Ziel ist klar, der Weg wird schwierig. Den beteiligten Wissenschaftlern gelten unsere Hochachtung und unser Respekt.

Anfang Dezember ... wir schauen zurück auf das Jahr. Alleine diese Ausgabe der Cardio News zeigt es eindeutig: Krankenhausreformen, DRG-Diskussionen, Streik, Pflege-/Personalmangel etc. ... Allen Widrigkeiten zum Trotz: Die Entwicklungen, die Neuerungen, die Chancen, die Möglichkeiten, der Ausblick in der Herzmedizin sind fantastisch!

Wir wünschen Ihnen ein geruhsames Weihnachtsfest und alles Gute fürs neue Jahr

Herzliche Grüße

Tienush Rassaf und Meinrad Gawaz

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