Wissenschaftliche Evidenz, methodische Limitationen

Kommentar--

Ein Kommentar von Dr. Rolf Dörr Veröffentlicht:
Dr. med. Rolf Dörr--Nationaler Studienleiter der ISCHEMIAStudie, Dresden Dörr

Dr. med. Rolf Dörr-- Nationaler Studienleiter der ISCHEMIAStudie,

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Bei der Jahrestagung 2023 der American Heart Association wurde die ORBITA-2-Studie vorgestellt und simultan online im New England Journal of Medicine publiziert. ORBITA-2 ist die Folgestudie der 2017 veröffentlichten ORBITA-Studie. Das Ergebnis war damals, dass eine Stent-Implantation bei Patienten mit stabiler Angina pectoris, koronarer Eingefäßerkrankung und maximal tolerierter antianginöser Medikation im Vergleich zu einer Placebo-Scheinintervention weder Belastungstoleranz noch klinische Symptomatik verbessern konnte. Obwohl methodisch anders konzipiert, bewegt sich ORBITA-2 im wissenschaftlichen Umfeld der deutlich größeren ISCHEMIA-Studie, die 2020 ebenfalls im New England Journal of Medicine publiziert wurde. ISCHEMIA hatte zwar keine Prognoseverbesserung, aber eine Verbesserung von Angina-pectoris-Häufigkeit und Lebensqualität durch eine invasive Strategie mit PCI oder Bypass-OP im Vergleich zu einer nicht invasiven Strategie mit einer alleinigen leitlinienkonformen medikamentösen Therapie nachweisen können.

Die Stärken ...

Zunächst die Stärken der ORBITA-2-Studie: Nach vielen neutralen Interventionsstudien bei Patienten mit stabiler Angina pectoris ist ORBITA-2 eine eindeutig „positive“ Studie. Sie konnte zeigen, dass eine Stent-Implantation bei Patienten mit stabiler Angina pectoris und nur niedrig dosierter oder ohne bisherige antianginöse Medikation im Vergleich zu einer Scheinprozedur den Schweregrad einer Angina pectoris, die Belastungstoleranz und die Lebensqualität eindeutig verbessert. Der Effekt der Stent-Implantation war sofort und nachhaltig über den Follow-up-Zeitraum von 12 Wochen nachweisbar. Die Erfassung des Schweregrades einer Angina pectoris durch die Patienten mit einer Smartphone-App ist innovativ, das Follow-up von 99,7 % überzeugend.

... und die Schwächen

Dem stehen jedoch mehrere Limitationen gegenüber, die bereits von den Autoren eingeräumt werden. Mit nur 301 randomisierten Patienten (im Vergleich zu n = 5.179 in ISCHEMIA) und einem Follow-up von nur 12 Wochen (im Vergleich zu 3,2 Jahren in ISCHEMIA und bisher 5,7 Jahren in ISCHEMIA-EXTEND) hatte ORBITA-2 keine Power für harte klinische Endpunkte, was auch nicht beabsichtigt war. Der vollständige Verzicht auf prognoserelevante Parameter ist dennoch eine Schwäche. Die alleinige Fokussierung auf den neuen „Angina Symptom Score“, einen relativ „weichen“ primären Endpunkt, ist neu, aber nicht langfristig validiert. Die präinvasiven Ein- und Ausschlusskriterien sind im Gegensatz zu ISCHEMIA nicht in allen Details aufgelistet, haben aber zu einer Selektionierung von relativ „gesunden“ Niedrigrisiko-Patienten geführt. Mit 79 % Männern erlaubt ORBITA-2 keine zuverlässigen Analogieschlüsse für Frauen. Mit einer normalen LVEF in 96 % aller Fälle ist ORBITA-2 nicht repräsentativ für Patienten mit einer HFrEF oder HFmrEF. Da 80 % eine koronare Eingefäßerkrankung hatten, werden Patienten mit einer koronaren Mehrgefäßerkrankung ebenfalls nicht repräsentativ erfasst.

Abschließend sei betont, dass eine mögliche Interpretation der Stent-Implantation als exklusive monotherapeutische Alternative zur medikamentösen Therapie weder den Leitlinien noch der täglichen Praxis entspricht. Die komplementäre medikamentöse Leitlinien-Therapie mit einer dualen Plättchenhemmung (DAPT) und einer langfristigen Statin-Therapie ist immer integraler Bestandteil jeder Stent-Implantation. In ORBITA-2 hatte auch die Stent-Gruppe im Follow-up in noch 59 % weiterhin eine residuale Angina pectoris. Ein Grund könnte eine mikrovaskuläre Myokardischämie sein, die der makrovaskulären Ischämie durch epikardiale Koronarstenosen überlagert sein kann. Angina pectoris entsteht nicht nur durch Stenosen der epikardialen Koronargefäße, sondern auch durch eine koronare Mikroangiopathie. In ISCHEMIA hatten 21 % aller rekrutierten Patienten mit einer nicht invasiv dokumentierten Myokardischämie > 10 % in der koronaren CT-Angiografie keine epikardialen Koronarstenosen. Die Bedeutung prognostisch relevanter stummer Myokardischämien wird in ORBITA-2 ebenfalls nicht erfasst.

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