Verbesserung der HFpEF-Symptomatik durch Gewichtsreduktion

Die Herzinsuffizienz mit erhaltener Ejektionsfraktion (HFpEF), die u. a. als klinisch manifeste Herzinsuffizienz mit einer Ejektionsfraktion (EF) von über 50 % definiert wird, betrifft weltweit bis zu 32 Millionen Menschen und ist durch etablierte medikamentöse Strategien weiterhin nur unzureichend zu behandeln [1].

Positive Assoziation von Adipositas und Herzinsuffizienz

Die Mehrheit der Patienten mit HFpEF leidet an Übergewicht oder Adipositas. Neuere präklinische Studien legen zudem nahe, dass übermäßige Fettablagerungen auch pathophysiologisch eine Rolle bei der Entstehung und Progression der HFpEF spielen. Abseits anderer kardialer Ursachen für die Entwicklung einer HFpEF steht die Adipositas somit seit einiger Zeit im Verdacht, einen spezifischen Risikofaktor darzustellen. In der kürzlich vorgestellten STEP-HFpEF-Studie wurde nun erstmals der Einfluss einer medikamentösen Gewichtsreduktion mit Semaglutid auf die HFpEF-assoziierte Symptomatik überprüft [2].

In der randomisierten, placebokontrollierten Untersuchung, die an 96 Standorten in Asien, Europa, Nord- und Südamerika durchgeführt wurde, wurde eine subkutane Injektionstherapie mit Semaglutid über 1 Jahr getestet. In die Studie wurden 529 Patienten mit einer linksventrikulären Ejektionsfraktion (LVEF) ≥ 45 %, einem Body-Mass-Index (BMI) ≥ 30 kg/m² sowie einer relevanten Einschränkung der körperlichen Belastbarkeit und Lebensqualität definiert als NYHA-Klasse ≥ II und einem KCCQ Clinical Summary Score (CSS) < 90 eingeschlossen. Die Studienpopulation wies eine mediane LVEF von 57 % sowie einen medianen BMI von 37 kg/m² auf. Die Verabreichung von Semaglutid oder Placebo erfolgte einmal wöchentlich subkutan über 52 Wochen, wobei Semaglutid schrittweise auf die Erhaltungsdosis von 2,4 mg bis zur 16. Woche auftitriert wurde.

Verbesserung der HFpEF-assoziierten Symptomatik

Nach 52 Wochen führte die Therapie mit Semaglutid zu einer deutlichen Verbesserung der primären Endpunkte: Im KCCQ-CSS, der Herzinsuffizienz-assoziierte Symptomatik quantifiziert, zeigte sich eine Verbesserung von 16,6 Punkten, im Vergleich zu 8,7 Punkten in der Placebo-Gruppe (estimated difference 7,8 Punkte, 95%-KI 4,8 bis 10,9; p < 0,001). Ebenso zeigte sich in der Semaglutid-Gruppe eine – gemessen an den bisherigen Studienergebnissen erwartbare – durchschnittliche Reduktion des Körpergewichts von 13 % im Vergleich zu knapp 3 % in der Placebo-Gruppe (estimated difference 10,7 %, 95%-KI -11,9 bis -9,4; p < 0,001).

In den überprüften sekundären Endpunkten war Semaglutid der Placebo-Behandlung auch hinsichtlich der Verbesserungen der funktionellen Leistungsfähigkeit im 6-Minuten-Gehtest überlegen. Hier zeigte sich eine Verbesserung der Gehstrecke um 21,5 Meter gegenüber 1,2 Metern in der Placebo-Gruppe (estimated difference, 20,3 m; 95%-KI, 8,6 bis 32,1; p < 0,001). Zudem erzielte Semaglutid in der hierarchisch gegliederten klinischen Endpunkte-Analyse, die unter anderem Tod und Herzinsuffizienz-Ereignisse beinhaltete, einen deutlichen Effekt (win ratio 1,72; 95%-KI 1,37 bis 2,15; p < 0,001). Passend zur Verbesserung der Herzinsuffizienz-Symptomatik wurde in einer explorativen Analyse eine signifikante Reduktion des NT-proBNP-Spiegels in der Semaglutid-Gruppe beobachtet (estimated treatment ratio 0,84, KI 0,71 bis 0,98).

Frage nach dem Wirkmechanismus

Unklar war bislang, inwieweit die initiale Ausprägung der Adipositas und der HFpEF die Wirksamkeit von Semaglutid beeinflussen. In den zwischenzeitlich veröffentlichten präspezifizierten Subgruppen-Analysen der STEP-HFpEF-Studie zeigte sich nun jedoch eine konstante Verbesserung der überprüften Endpunkte unabhängig von der bei Studienbeginn vorhanden LVEF [3] und dem Ausmaß der Adipositas [4]. Interessant ist diesbezüglich die beobachtete Reduktion der hsCRP-Level (-43,5 % mit Semaglutid gegenüber -7,3 % mit Placebo; estimated treatment ratio 0,61; 95%-KI 0,51 bis 0,72; p < 0,001). Demnach bleibt zu vermuten, dass der GLP-1-Rezeptor-Agonist bei der HFpEF auch über eine Reduktion systemischer Inflammation wirkt.

Relevanz

Bei Patienten mit Adipositas und HFpEF führte Semaglutid zu einer relevanten Verbesserung der körperlichen Symptomatik und der Leistungsfähigkeit. Diese positiven Effekte scheinen unabhängig vom Ausmaß der Adipositas und der expliziten linksventrikulären Pumpfunktion zu Beginn der Studie zu sein. Aktuell ist Semaglutid nur zur Behandlung des Diabetes mellitus Typ 2 und zur Unterstützung gewichtsreduzierender Maßnahmen bei Patienten mit Übergewicht und Adipositas zugelassen. In zukünftigen Studien sollte nun prospektiv überprüft werden, inwieweit Semaglutid zukünftige kardiovaskuläre Ereignisse wie Hospitalisierung und HFpEF-assoziierte Mortalität reduziert. Bis dahin sollten die Ergebnisse der STEP-HFpEF-Studie vor allem als Bestätigung dafür gelten, dass Adipositas und HFpEF pathophysiologisch eng miteinander verknüpft sind. Insgesamt identifiziert die aktuelle Studie die Adipositas als potenzielles zukünftiges Behandlungsziel bei Patienten mit einem adipösen HFpEF-Phänotyp.

Kontakt-- Dr. Mark Colin Gissler, Universitäts-Herzzentrum Freiburg – Bad Krozingen, mark.colin.gissler@universitaets-herzzentrum.de