Broken-Heart-Syndrom

Takotsubo-- Das Takotsubo-Syndrom (TTS) weist eine ähnlich schlechte Prognose auf wie ein Herzinfarkt. Ein neues Epinephrin-Mausmodell kann wesentliche klinische Aspekte des TTS rekapitulieren und zeigt mit dem Calcineurin-Signalweg eine kausale Therapiemöglichkeit auf – eine klinische Studie ist auf dem Weg.

Von Dr. Bastian Bruns und Prof. Dr. Johannes Backs Veröffentlicht:
Linksventrikulogramm mit apikalem Balloning in der Systole. Chadha S et al. Herz. 2013;38(5):558-60

Linksventrikulogramm mit apikalem Balloning in der Systole.

© Chadha S et al. Herz. 2013;38(5):558-60

Beim Broken-Heart- oder Takotsubo-Syndrom (TTS) kommt es zu den Symptomen eines akuten Myokardinfarkts mit einer akuten Herzinsuffizienz, denen meist starker emotionaler oder körperlicher Stress vorausgeht. Man geht davon aus, dass beim TTS ein stark erhöhter Katecholamin-Spiegel wesentlicher Bestandteil der Pathophysiologie ist.

Früher galt das TTS als benigne Erkrankung, da sich die kardiale Funktion meist innerhalb weniger Wochen wieder erholt. Allerdings weisen jüngere Untersuchungen auf eine zum Herzinfarkt vergleichbare Prognose und Sterblichkeit hin. Das TTS betrifft überwiegend Frauen nach der Menopause und macht hier rund 7 % der Fälle mit akutem Koronarsyndrom und Vorstellung in der Notaufnahme aus. Männer sind seltener betroffen, weisen jedoch eine schlechtere Prognose auf. Wie Patientinnen und Patienten mit einem TTS behandelt werden sollten, ist bislang nicht hinreichend erforscht. Eine evidenzbasierte spezifische Therapie, die sich an der Pathophysiologie des TTS orientiert, gibt es bis dato nicht. Registerdaten weisen darauf hin, dass eine Herzinsuffizienz-Therapie teilweise positive Effekte haben könnte, allerdings fehlen auch hier bislang prospektive Daten.

Takotsubo-Mausmodell: Männchen haben höhere Mortalität

Mausmodell des Takotsubo-Syndroms (Abb. 1)-- Im Epinephrin(EPI)-induzierten Mausmodell kommt es vor allem bei männlichen Mäusen zu einer paradoxen und reversiblen akuten Herzinsuffizienz mit erhöhter Mortalität (†), Troponin(TnT)-Anstieg und eingeschränkter linksventrikulärer Ejektionsfraktion (LVEF; links). Eine systemische Calcineurin(Cn)-Inhibition durch Cyclosporin A (CsA) reduziert den Takotsubo-Phänotyp (rechts). α/β-AR: α- oder β-adrenerger Rezeptor.Bruns

Mausmodell des Takotsubo-Syndroms (Abb. 1)-- Im Epinephrin(EPI)-induzierten Mausmodell kommt es vor allem bei männlichen Mäusen zu einer paradoxen und reversiblen akuten Herzinsuffizienz mit erhöhter Mortalität (†), Troponin(TnT)-Anstieg und eingeschränkter linksventrikulärer Ejektionsfraktion (LVEF; links). Eine systemische Calcineurin(Cn)-Inhibition durch Cyclosporin A (CsA) reduziert den Takotsubo-Phänotyp (rechts). α/β-AR: α- oder β-adrenerger Rezeptor.Bruns

© Bruns

Im Rahmen einer interdisziplinären Kooperation untersuchten Forscher des Zentrums für Innere Medizin am Universitätsklinikum Heidelberg ein neues Epinephrin(EPI)-induziertes Mausmodell das wesentliche klinische Aspekte des TTS rekapituliert. Hierbei kommt es bereits nach 15 min zu einer paradoxen und reversiblen akuten Herzinsuffizienz mit EKG-Veränderungen (meist ST-Strecken-Alteration und Niedervoltage) und Troponin(TnT)-Anstieg. Die echokardiografisch bestimmte linksventrikuläre Ejektionsfraktion (LVEF) erholt sich in der Regel innerhalb von 3–7 Tagen. Interessanterweise zeigten männliche im Vergleich zu weiblichen Mäusen eine schlechtere kardiale Funktion, einen erhöhten Myokardschaden sowie eine signifikante Mortalität. Für einen vergleichbaren Phänotyp war eine deutlich höhere Epinephrin-Dosis bei „prämenopausalen“ weiblichen Mäusen nötig.

Calcineurin-Signalweg: kausales therapeutisches Target

RNA-Sequenzierungen deuteten auf eine Calcineurin-induzierte myokardiale Inflammation mit deutlich stärkerer Ausprägung bei männlichen Mäusen hin. Eine Kausalität des Calcineurin-Signalweges konnte in weiteren mechanistischen Untersuchungen nachgewiesen werden. Eine systemische Calcineurin(Cn)-Inhibition durch Cyclosporin A (CsA) verbesserte die akute Herzinsuffizienz, den Myokardschaden und reduzierte auch die Sterblichkeit. Da CsA zusätzlich zur Inhibition von Cn eine potenziell protektive Wirkung über die Stabilisierung der mitochondrialen Integrität aufweist, erfolgte außerdem ein Therapieversuch mit einem anderen Inhibitor des Calcineurin-Signalweges. So führte Tacrolimus (FK506) ebenfalls zu therapeutischen Effekten im TTS-Mausmodell. In Kooperation mit Prof. Dana Dawson (University of Aberdeen) zeigte sich in peripheren mononukleären Immunzellen von Patienten mit akutem TTS im Vergleich zu gesunden Kontrollen eine signifikant erhöhte Expression von rcan1.4, welches als hoch sensitiver Calcineurin-Reporter gilt, als Hinweis auf eine humane Relevanz der Calcineurin-induzierten Inflammation beim TTS.

Studie prüft Cyclosporin-Therapie bei TTS

Unter der Leitung von Prof. Norbert Frey und Dr. Bastian Bruns vom Universitätsklinikum Heidelberg startet 2024 die auf diesen Daten basierende DZHK-geförderte multizentrischen Phase-II-Studie „Cyclosporine In Takotsubo syndrome (CIT)“, die den therapeutischen Effekt einer kurzen Hochdosis CsA-Therapie auf den Myokardschaden bei Patientinnen und Patienten mit akutem TTS und hoher Wahrscheinlichkeit für intrahospitale Komplikationen sowie schlechter Prognose untersucht (CIT-DZHK29; NCT05946772).

Fazit

Früher galt das TTS als benigne Erkrankung, jüngere Untersuchungen weisen jedoch auf eine zum Herzinfarkt vergleichbare Prognose und Sterblichkeit hin.

Eine evidenzbasierte, an der Pathophysiologie orientierte Therapie des TTS gibt es bis dato nicht.

Im Epinephrin-Mausmodell verbesserte eine systemische Calcineurin-Inhibition durch CsA die akute Herzinsuffizienz sowie den Myokardschaden und reduzierte die Sterblichkeit.

Kontakt-- Dr. Bastian Bruns, Universitätsklinikum Heidelberg, Bastian.Bruns@med.uni-heidelberg.de

Quelle-- Bruns et al. Nature Cardiovasc Res. 2023;2:645-55

Literatur bei den Verfassern

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