Großangriff auf die Fettleibigkeit

In sozialen Medien ist um den Wirkstoff Semaglutid, das hierzulande als verschreibungspflichtiges Antidiabetikum (Ozempic^®) und seit kurzem auch als Antiadipositum (Wegovy^®) zugelassen und verfügbar ist, ein regelrechter Hype ausgebrochen. Weil das Diabetesmedikament vor der Wegovy-Einführung im Off-Label-Use zur Gewichtsabnahme genutzt wurde, sahen sich Diabetes-Patienten bereits mit Lieferengpässen konfrontiert.

Tatsächlich boomt die Erforschung solcher Hormonrezeptor-Agonisten bei Übergewicht und Adipositas. Außer dem GLP-1-Rezeptoragonisten Semaglutid hat auch der duale GIP/GLP-1-Rezeptoragonisten Tirzepatid (Mounjaro^®) mit beeindruckenden Ergebnissen in der Phase-III-Studie SURMOUNT-I für Aufsehen gesorgt.

Zahlreiche neue Substanzen

Beide Wirkstoffe werden weitere Konkurrenz bekommen. Beim ADA-Jahreskongress 2023 sind Studiendaten mehrerer neuer antiadipöser Substanzen wie Survodutid, Orforglipron oder Retatrutid vorgestellt worden. Besonders viel Aufmerksamkeit erregte der Triple-Agonist Retatrutid, der zugleich an GLP-1(glucagon-like peptide 1) -, an GIP(glucose-dependent insulinotropic polypeptide)- und an Glukagon-Rezeptoren agonistisch wirksam ist, mit einer doppelblinden Phase-II-Studie, die zeitgleich im „New England Journal of Medicine“ publiziert wurde. Das einmal pro Woche s. c. applizierte Medikament wurde in vier Dosierungen versus Placebo hinsichtlich seiner gewichtreduzierenden Wirkung über 24 und 48 Wochen geprüft. Dabei wurden Ergebnisse erzielt, „wie wir sie zuvor noch nie gesehen haben“, so Studienautorin Dr. Ania Jastreboff von der Yale University School of Medicine. Unter der höchsten Dosis verloren die Behandelten in 48 Wochen im Durchschnitt nahezu ein Viertel ihres Körpergewichtes!

Primärer Studienendpunkt war der Gewichtsverlust nach 24 Wochen. Es zeigte sich eine dosisabhängige Reduktion Körpergewichts um 7,3 % (1-mg-Gruppe), 12,9 % (4-mg-Gruppe), 17,3 % (8-mg-Gruppe) und um 17,5 % (12-mg-Gruppe) sowie 1,6 % unter Placebo. Nach 48 Wochen hatte sich das Körpergewicht sogar um 8,7 % (1 mg), 17,1 % (4 mg), 22,8 % (8 mg), 24,2 % (12 mg) im Vergleich zu 2,1 % (Placebo) verringert.

Metabolische Parameter verbessert

Nach 48 Wochen war das Körpergewicht bei 93 % der Teilnehmenden um 10 % oder mehr und bei 83 % um mindestens 15 % reduziert. Die Behandlung mit dem Triple-Rezeptor-Agonisten war zudem mit Verbesserungen kardiometabolischer Parameter wie Blutdruck, HbA_1c, Nüchternglukose, Insulinspiegel und Plasmalipidwerten assoziiert.

Unerwünschte Effekte waren zumeist gastrointestinaler Natur. Ihre Häufigkeit war dosisabhängig. Wurde mit einer niedrigeren Startdosis begonnen, verbesserte dies die Verträglichkeit. Auch ein dosisabhängiger Anstieg der Herzfrequenz wurde in den ersten 24 Wochen beobachtet; in der Folgezeit nahm die Herzfrequenz dann wieder ab.

Insgesamt waren an der Studie 338 erwachsene Probanden ohne Diabetes mit Übergewicht oder Fettleibigkeit beteiligt (mittleres Alter 48 Jahre, 48,2 % Frauen). Das Ausgangsgewicht der Teilnehmer betrug im Schnitt 107,7 kg, der BMI lag initial bei 37,3.

Prävention kardiovaskulärer Ereignisse

Diese neuen Entwicklungen dürften auch in der Herzmedizin von Interesse sein, wenn sich die Wirkstoffe wegen ihrer günstigen Effekte auf Gewicht und Stoffwechsel auch als wirksam in der Prävention von kardiovaskulären Ereignissen erweisen. Große klinische Studien mit Semaglutid und Tirzepatid sind dazu bereits angelaufen. Die SELECT-Studie untersucht das Potenzial von Semaglutid (1× 2,4 mg/Wo) zur Reduktion von kardiovaskulären Ereignissen bei derzeit 17.609 übergewichtigen Menschen ohne Diabetes. In der SURMOUNT MMO sollen in ähnlicher Weise die kardiovaskulären Auswirkungen einer Gewichtsreduktion mit Tirzepatid bei rund 15.000 Probanden untersucht werden.

Quelle-- Jastreboff AM et al. N Engl J Med. 2023; https://doi.org/10.1056/NEJMoa2301972